Juan Soto fue firmado por los Nacionales de Washington en 2015 como un agente libre internacional.
Debutó en Grandes Ligas el 20 de mayo de 2018, convirtiéndose en el jugador más joven de las Ligas Mayores a los 19 años y 207 días, y el primer jugador nacido en 1998 en aparecer en un partido.
Su primer hit lo conectó al siguiente día, un jonrón de tres carreras ante Robbie Erlin de los Padres de San Diego.
En total como novato en 2018, bateó para una línea ofensiva de .292/.406/.517 con 79 boletos (décimo en la Liga Nacional), 22 jonrones y 70 carreras impulsadas en 414 turnos al bate.
Al finalizar la temporada, terminó segundo en la votación para el Novato del Año de la Liga Nacional, por detrás de Ronald Acuña Jr.
En 2019, bateó .282/.401/.548 con 110 carreras anotadas (séptimo), 108 bases por bolas (tercero), 34 jonrones, 110 carreras impulsadas (noveno) y se robó 12 bases en 13 intentos.
En la postemporada, registró un promedio de bateo de .277 con cinco jonrones y 14 impulsadas y ayudó a los Nacionales a ganar la Serie Mundial, el primer campeonato en la historia de la franquicia.
Posteriormente, fue nombrado al segundo equipo All-MLB, reconocimiento inaugurado ese año y otorgado a los mejores jugadores en cada posición.
En la temporada 2020 acortada por la pandemia COVID-19, Soto lideró la Liga Nacional en promedio de bateo con .351 y porcentaje de embasado (.490), porcentaje de slugging (.695) y embasado más slugging (1.185).
Fue nombrado como el Jugador de la Semana el 17 de agosto luego de registrar promedio de .462 y conectar cinco jonrones, incluyendo dos de 463 pies y 466 pies, respectivamente.
Al finalizar la temporada, ganó su primer Bate de Plata y terminó quinto en la votación al Jugador Más Valioso de la Liga Nacional.
También fue nombrado al primer equipo All-MLB. Fue el ganador del Home Run Derby del 2022.
El 2 de agosto de 2022, Soto junto con Josh Bell fueron cambiados a los Padres de San Diego por CJ Abrams, MacKenzie Gore, Robert Hassell, James Wood, Jarlin Susana y Luke Voit.
El 12 de agosto de 2022, apenas diez días después de ser traspasado a los Padres, se enfrentó a los Nacionales en Washington, donde recibió una ovación de pie de 45 segundos de la multitud.
Durante el resto de la temporada 2022 con los Padres, Soto jugó 51 partidos con el equipo, compilando un promedio de bateo de .236, 6 jonrones, 16 carreras impulsadas y 36 bases por bolas.
En general en 2022, combinado con ambos equipos, Soto jugó 152 juegos en total con un promedio de bateo de .242, 27 jonrones, 62 carreras impulsadas y 135 bases por bolas, líder en la MLB.
Obtuvo boletos en el 20,3% de sus apariciones en el plato, el mejor de las ligas mayores, y tuvo el porcentaje de bases por bolas/ponches más alto en las mayores, con 1,41.
Hizo swing a un porcentaje menor de lanzamientos fuera de la zona de strike (19,9%) que cualquier otro bateador de las Grandes Ligas.
El 13 de enero de 2023, Soto firmó un contrato de un año y 23 millones de dólares con los Padres, evitando el arbitraje salarial. En general en 2023, Soto jugó en los 162 juegos con un promedio de bateo de .275, 35 jonrones, 109 carreras impulsadas y 132 bases por bolas, líder en la MLB.
